近期,FDA 官员强调,早期对生产工艺进行充分的研发设计,对后期的工艺验证研究是至关重要。

检查员发现,批准前检查(preapproval inspection, PAI)中发现的许多缺陷,其发生的原因是没有对早期工艺验证进行足够的充分研究。在一些案例中,生产厂商没有进行必要的工艺设计研究以支持商业化生产。因此,FDA 向申请人发送补充资料(IR)函,要求补充相关数据。

PAI 有三个目的:一是确保已做好商业化生产的准备,以保证操作可靠性和GMP 合规能力;二是确保与申请资料一致,以保证企业生产中能够遵守申请中的承诺,例如设施、设备和控制;三是确保数据可靠性,以保证了申请中提交数据的真实性和准确性。

FDA 2011 年工艺验证指南提出的工艺验证方法分为三个阶段: 第一阶段是工艺设计,基于开发和工艺放大过程中获得的知识和数据,定义商业化生产工艺;第二阶段是工艺确认,对工艺设计进行评估,并确认该工艺是否能进行可重现的商业化生产;在第三阶段是持续工艺验证,在日常生产中持续保持该工艺处于受控状态。

最好的工艺验证计划应是建立在风险管理模型基础上的,其探讨了多个变量是如何影响生产工艺的;较好的工艺验证方法应能够主动识别和管理风险。工艺验证阶段对风险的管理,就是能够更好地了解工艺和识别风险点、确定如何降低这些风险以及全面改进工艺的方法。